无菌加工& Fill-finish制造的当前状态

无菌处理是什么?

几乎每天,我们依靠药物滴耳剂、眼药水、鼻腔喷雾剂,无菌和疫苗,卫生,无污染。因为这些肠外产品注入或引入精致的粘膜,增加一些non-sterile你的眼睛,鼻子,或者到你的静脉有严重的副作用,如发热或感染。这需要一个特殊的制造工艺无菌处理,地址或fill-finish制造风险通过一系列的清洗、消毒和隔离实践。

无菌处理的循序渐进的方法制定、灌装成瓶、注射器,安瓿,或墨盒,然后完成检查,标签,装同时保持它污染物免费。这个过程有时也称为fill-finish制造业,但这个词适用于项目结束时只需要一个无菌过程步骤。不管术语中,我们的目标是相同的:安全、有效的产品免费的微生物或其他污染物。

方面了解

• 无菌
  • 一些已经取得了3,不会复制或创建任何有害微生物(如。细菌、病毒等)
• 微生物污染水平
  • 微生物污染对象的数量
• 生物制剂
  • 产品由生物体或生物体的包含组件
• 大部分药物物质(BDS)
  • 材料用于制造、加工或包装的药物成为活性成分或完成剂型的药物
• 冷链
  • 使用热温度控制的供应链和冷藏包装和存储方法
• 冻干
  • 冻结drying-also叫cryodesiccation
• 无菌
  • 无污染的东西引起的有害细菌,病毒或其他微生物
• 终端灭菌
  • 消毒产品的过程在最终容器中

无菌和无菌生产

是很重要的区分在一个无菌生产的产品的方式和那些仅仅是消毒。无菌性指的是一个精心策划的过程做一个产品没有微生物存在在任何时候从开始到结束。无菌的,然而,仅仅意味着最终产品是免费的从活的微生物。

监管机构国家终端灭菌应该用于任何产品可以承受。无菌处理是预留给任何灌装操作的药物不能承受热循环终端灭菌。这是为什么呢?先进的无菌技术操作需要更高层次的工程和生产安全的产品。相反,它更简单和低成本的降低微生物污染水平然后用热晚期消毒过程。有许多药物,不能承受热灭菌步骤包括大部分生物制剂,疫苗和抗癌药物。

终端灭菌

• 第四包(如标准的解决方案。生理盐水、葡萄糖、乳酸林格氏液)
• 稀释剂(如解决方案。注射用水(注射用水),简单的缓冲区,简单的盐)
• 小分子药物不容易热

无菌处理

• 抗生素
• 生物制剂
• 疫苗
• 单克隆抗体
• 抗体药物配合
• 小、中、长链药物产品容易热

无菌处理的挑战

无菌处理取决于技术,详细的过程,设备,和控制。它比non-sterile过程带来更大的风险。因此,它需要更多的专业化和分析比其他一些制药流程等口服固体剂量。

失败在fill-finish阶段引入微生物污染和创建问题制定和剂量会导致:

• 失去有价值的产品
• 生产延迟
• 潜在的健康风险的病人

管弦乐队的操作

无菌加工需要密切协调和复杂的相互作用:

• 人员
• Pre-sterilized产品
• 消毒产品
• 设备系统
• 清洁系统
• 洁净室和支持设施
• 支持组件
• 转移

监管审查

可以理解的是,注射任何方面有严格规定,添加到眼睛,和在较小程度上,添加到鼻子。因为污染的潜在风险的病人或药物降解,以及他们的高度专业性,fill-finish操作是重要的主题监管审查。

5无菌处理必做的

1. 控制污染的空间(可行的和不可行的)
2. 保护产品通过控制微生物污染水平
3. 利用清洁不断控制微粒(可行的和不可行的)
4. 维护良好生产规范(GMP)利用一个基于风险的方法来保护关键领域集中
5. 火车和遵守程序和遵循良好的无菌性实践

处理敏感的生物制剂

越来越多的多样性生物药物一样小,介质,和长分子API药物产品扩大以满足病人的需要。这里有五个独特的挑战的时候使用生物制剂。

• 稳定:许多生物制药在本质上是脆弱的和他们的蛋白质结构、功能和稳定性可以负面影响在处理和填充。例如,大多数生物制药配方都是水。蛋白质稳定的液态总是有限的,所以必须采取特别注意保护蛋白质的三维(3 d)结构在整个无菌过程。温度控制在维持稳定起着重要的作用。
• 损失风险:为失去宝贵的产品有巨大的潜力。药物的时候都是到最后的容器,大量的时间,精力,材料,和劳动投入药物生产。任何细菌或人类污染可能导致安全问题的最后一步为制造商病人和重大经济损失。
• 馅料:每一个生物剂量都应该充满精密病人呈现适当的剂量和降低污染的风险在生产的每个阶段,储存,运输和交付。
• 检验:检查与生物制剂的挑战包括透明与不透明的视觉检查悬挂在琥珀瓶,区分外国和产品相关微粒,并确定是否有微生物污染,尽管外观清洗或消毒。强有力的质量保证措施是必要的,以防止受污染产品达到病人。
• 运输:存储和运输的冷链方面注射用药物的配方是最昂贵的步骤。这是推动行业创新最终药品灌装步骤减少冷链储存和运输的需要。冻干的满瓶是成为一个受欢迎的方法稳定产品和降低冷链成本。

一步一步的无菌处理

无菌加工需要专业能力和设备,以及人员之间的密切协调,设备和设施。这是它是如何做的。

1)大部分药物物质准备

大部分药物物质(BDS)后到达工厂,接受的质量控制团队,这是转移到存储预定灌装日期之前。生物BDS的质量是确保通过追溯和端到端冷链基础设施。中间存储扩展持有倍或多天灌装过程同样需要适当的传输和存储过程保持不育和BDS的最佳温度。安全措施应包括24小时温度监测、通知程序在失败的情况下,多余的制冷系统和应急电源。

2)池/配方

在一个理想的设置中,解冻步骤中执行BDS封闭系统,防止接触外面的空气,减少潜在的微生物污染。接下来,池并制定最终的药物发生在一个复合和配方套件在小型或大型坦克。通常,设备之间需要一个和六个房间设备无菌处理的这一步。温度控制和监控等工程措施颗粒接触是用来确保产品的功效和价值。

3)组件准备

无菌fill-finish不仅需要执行在无菌的环境中,但是所有的设备和组件必须无菌和无致热源(fever-causing微生物)。这包括:

• 进入灌装线和隔离器的工具
• 瓶的准备工作
• 注射器的准备工作
• 塞或卷曲帽准备

有几个系统可用于消毒设备。每种方法都有不同的影响过程,包装材料,以及可能的污染物。必须选择正确的方法来实现灭菌。

• 高压灭菌法(蒸汽):蒸汽高压灭菌法是最传统的杀菌技术,有效地消除了许多病原体。这个方法是消毒fill-finish信任的备用设备,和/或设备之间的连接。然而,它可以打破脆弱的组件,也可以损害工具和包装高度敏感的热量和湿气。任何需要定期消毒的物品或者经常需要材料,适用于通过蒸汽灭菌。
• 去除热原法隧道(干热):干热灭菌法在去除热原法隧道完全破坏致热源通过控制温度控制一段时间。该方法可以消毒设备的连续纸填满。
• 熏蒸:熏蒸允许制造商消除大面积和达到困难的设备安排比其他方法更成功。过程使用汽相过氧化氢(VPHP)电离过氧化氢(iHP),或二氧化氯(CD)气体杀死微生物。虽然技术是一致的和可重复的,所有的熏蒸剂被认为是件materials-corrosive,和有毒或剧毒。有许多设施集成问题时,必须考虑规划熏蒸房间。
• 辐射技术:辐射是一种补充技术与传统技术一起使用。辐射通常用来消毒物品制造的一个包,包的内部材料在运输过程中无菌。许多一次性组件由辐射消毒。
• 电子束:电子束能灭活微生物导致微生物死亡的直接影响破坏的重要分子或间接化学反应。可以渗透到医疗器械和医药产品的最后一个集装箱。电子束也用于表面消毒的注射器在一个容器将保罗带进无菌灌装环境。

4)无菌过滤

无菌过滤用于无菌处理去除微生物。使用准确的大小是很重要的过滤器来减少高附加值的生物制品的贮存和损失。值得注意的是,蠕动泵(与活塞泵)已成为许多生物制品充填过程的标准。更容易调整流速度与蠕动泵,从而防止泡沫和溅。

5)无菌灌装

准确的灌装方法防止填充不足(导致拒绝)或满溢(增加成本)。宽容的填充方法比过去更容易调整。作为伺服电机提高了灌装机的运动的变化,设备已经能够减少单位拒绝,因此从每一批增加可接受的数量单位。类型包括时间压力灌装,蠕动泵和隔膜泵。

6)冻干

冻干法、冷冻干燥敏感肠外药物用于稳定配方,特别是生物制剂。保持无菌条件在冻干是制造商的技术挑战,因为它涉及到复杂的传热传质过程。它还需要无菌过程来防止污染,同时装卸无菌干燥机。

第一步:填写
液体灌装到瓶子或散装托盘,然后加载到冻干机。

步骤2:冻结
温度降低冷冻干燥器和液体冻结成固体。

步骤3:从冷冻升华干燥
在最后一个可选的步骤,创建一个真空室中创建一个相变。冷冻治疗变成了粉末,使其更容易储存和运输。它还增加货架寿命,降低成本,并允许药品船在室温下。

步骤4:塞
玻璃小瓶,架子是使用ram压低塞进瓶。虽然瓶不加塞;这个行业不考虑关闭,直到他们有一顶卷曲到系统整体容器关闭。

第五步:卸载
然后塞进瓶扣带回的冷冻干燥器下游的限制和卷边操作。在这一点上,业界认为容器后关闭瓶,塞和卷曲性能规格的容器内的所有积分关闭。

散装冻干,不在瓶:很多次这批量执行冻干盘。这些托盘需要卸载和粉末用于下一步转移。有时这冻干粉瓶或瓶子。有时冻干粉添加到一个吸入器,有时,冻干粉装入一个容器进行进一步处理。

7)检查

产品和集装箱检验是一个填充过程的关键部分。检查可以手动、半自动或全自动。检查过程通常用于识别任何偏离项目等一批化妆品缺陷,容器内容器关闭缺陷,或微粒。

8)包装

最后,一旦产品,完成后,检查,需要打包运输。包装必须标签、识别和保护集装箱装运。所有的产品都有某种形式的包装和每个包是专门为容器内。最终的包装形式的例子包括:

• 瓶
• 瓶
• 注射器
• 安瓶/或墨盒
• 四袋
• 微
• 注射医疗设备
• 眼滴
• 耳(滴耳剂)
• 吸入(海豚)

正确的比例

将效率最大化,填充线需要的规模。每个facility-depending规模、风险和成本的产品需要不同的解决方案,每一个业务案例是不同的。设施需要因素速度线运行,传输时间,甚至清洁的方式发生。到达最好的解决方案,重要的是进行商品成本分析和风险评估的目的,决定如何减少失败的风险和成本。

另一个要考虑的因素是填充线所需的灵活性。填充线的灵活性可以测量的产品形象,价值,或容器类型。例如,一个机构可能会发现,有价值的,以适应瓶,注射器,墨盒一行。另一个设备可以灵活地运行多个类型的产品,如单克隆抗体,细胞治疗和基因治疗在一行上。实现正确的数量和类型的灵活性将由公司希望实现填充线。

小行

• 20到20000台
• 50户/分钟
• 用于:
  • 专业的产品
  • 生物制剂与治疗(小批量,高价值产品,更多的保护)
  • 细胞和基因治疗(非常小的患者人群)
  • 肿瘤药物(可能伤害操作者的有害化合物)

中间线

• 200单位/分钟
• 用于:
  • 高价值产品
  • 疼痛的药物
  • 类风湿性关节炎药物(例如Remicade恩利)

高铁线路

• 300 - 600单位/分钟
• 用于:
  • 重磅药物庞大的人口
  • 疫苗
  • 胰岛素

目前的趋势在无菌处理

甚至在制药要求带来的大流行,无菌加工工业中有巨大的压力。无菌加工新产品的可用性已经CDMOs在95 - 98%容量有限。如果一个公司有一个新药,他们不得不符合显著延迟时间。许多制药公司已经准备新的制造业空间能够final-fill他们的产品。

COVID-19疫苗准备生产时,大量的CDMO立刻重定向能力。这意味着大多数ATMP公司需要提供自己的fill-finish容量规划。生物制品,生物仿制药和仿制药,有明显的担忧fill-finish可用性、及时性和药品短缺。

无菌处理的挑战将继续增长在复杂性更小批量的目标生物制剂进入市场。过渡到灵活和多产品fill-finish业务将通过自动化和洁净室技术的进步成为可能,包括光电隔离器和限制访问屏障系统(rab)。

自动化

设施将继续看到自动化从增加简单的机器人全自动的过程。机器人可以减少许多过去的污染风险的来源,使fill-finish一致和不断重复的过程。因此增加制造商的能力满足生产配额严格的最后期限。

虽然这可能是有争议的,自动化可以减少运营商必须完成一批的数量。未来的设施的目的是采用尽可能少的运营商。这不仅仅是底线,但也因为运营商往往是污染的主要来源的洁净室的过程。此外,自动化消除人为错误,可以显著提高每天批次的数量安排生产。

自动化工作:可以有一个完全自动化的无菌fill-finish过程没有删除的药品冻干环境。瓶自动填充并加载到一个冷冻干燥器。接下来,冷冻干燥器架会自动降低,导致阻塞物附着在瓶。整个操作发生在隔离屏障系统和要求非常精确的设置瓶必须准备分批闭锁装置放在碗边。

自动化系统的挑战之一是,它需要广泛的编程来执行fill-finish步骤在一个特定的方式,直到指示来执行不同的流程。自动化系统还没有完全具备应对突发事件或一个操作的变化。人类监督总是需要在某种程度上在即使是最自动化无菌处理设施。自动化的另一个方面是密切关注数据的完整性。例如,美国食品和药物管理局要求控制登录和密码以防止数据泄露。就像网上银行信息,在线数据必须得到保护。潜在的数据泄露是严密监视,导致引用。

未来的设施

fill-finish行业迅速扩张和无菌处理将继续需要协调,风险管理和监管合规。fill-finish服务需要满足这种日益增长的需求:188bet上不了

• 专业的专业知识
• 合适的设备
• 新兴技术和商业模式创新

希望看到在一次性技术的持续创新。然而,似乎不太可能,一次性系统会完全取代不锈钢设备。

设备所有者应该期待flex跟上变化,成规要求新药物传输系统,可以更好地适应病人的生活方式,增加便利和依从性。更广泛的医药市场的畅销药物转向专业化、靶向疗法用于小患者群体创建一个需要fill-finish操作灵活能力。日益增长的全球生物制药行业可能会驱动fill-finish制造业市场在未来。

不管未来带来什么,fill-finish流程保持不变的核心要求:为病人提供药物含污染物尽可能有效和安全的产品。