现代单克隆抗体生产:介绍

通过马修·肯尼迪,过程工程师

现在,四十年后第一个单克隆抗体疗法的出现,新的迹象和治疗类型如抗体药物配合(adc),双特异性抗体,multispecific抗体是革命性的治疗方案。新的流程和设施设计重新定义意味着什么快速行动和提供这些治疗的患者需要他们。

1986年,患者拒绝接受移植的影响发现希望从小说来源:美国食品药品管理局批准了世界上第一个单克隆抗体,Muromonab-CD3,免疫抑制剂表示人类的器官排斥。2021年,美国食品药品管理局批准了市场上100抗体疗法。

在35年分离这些里程碑事件,单克隆抗体建立了全球生物制剂市场多数贡献者。事实上,他们约占生物制药2019年销售总额的70%——仅仅四年增加了50%。与此同时,随着批准抗体疗法的加速和新组合疗法继续出现,有一件事是肯定的:单克隆抗体将留在这里。

今天的创新者和建立制造商正在马伯行业走向一个全新的前沿,高通量筛选和地方AI-powered蛋白质设计将减少发展管道,增加马伯产品的整体价值。

对于创业公司来说,成熟的制药公司,合同开发和生产组织(CDMOs)一样,骑这波的关键创新到一个令人兴奋的和可持续的未来在于早期提出正确的问题,并且在计划你的未来制造网络策略答案。

问题建立一个强大的单克隆抗体的策略:

• 在开发时间表什么时候你应该投资于生产能力吗?
• 有什么风险和灵活的优点,高度可伸缩的吗一次性技术与固定的不锈钢安装?
• 你怎么能更好的规范和加强你的过程,并同时保持足够灵活,能够迅速适应开发管道发展吗?
• 你怎么能有效地在管道中产生各种疗法的类型?

本文将探索的最新见解有关这些主题和其他重要的问题。尽管我们将关注特别是单克隆抗体,下面的方法和思想探索直接适用于其他类型的分子包括双特异性抗体,multispecific抗体,抗体片段(晶圆厂),和一些治疗性蛋白质。

首先,基础知识:单克隆抗体如何工作?

单克隆抗体是什么,他们如何工作?单克隆抗体,有时被称为马伯,实验室从单亲抗体克隆细胞(因此他们的前缀,“mono -”),他们策划绑定到一个外国抗原。

人体通常需要几周自然生产的集合针对特定抗原的抗体。单克隆抗体制造商已经学会了重建,加快这一过程在实验室,有效地给病人的免疫系统增强武器对许多疾病,包括肿瘤和non-oncological迹象。

除了单克隆抗体是双特异性抗体(BsAbs)和multispecific抗体。这些蛋白质是由两个(bi -)或更多(“多”)单克隆抗体,使他们能够认识和绑定到两个或两个以上不同的抗原。这种能力增强了其潜在的免疫功能,使他们一个特别的免疫治疗的工具。

方面了解
抗体药物配合(adc)
治疗性蛋白质
药物的物质
药物产品
效价
过程强化
制造网络策略
多通道制造业

单克隆抗体的好处是什么?

马伯是多功能的。

单克隆抗体是生物制药市场的瑞士军刀。事实证明,他们的好处目标分子,分析工具,组件联合治疗,或作为独立的疗法。

马伯能够特异性高。

单克隆抗体可以识别癌症或交付抗癌药物与更大的目标细胞比其它肿瘤治疗疗效和更少的副作用。

他们的应用程序并不局限于肿瘤治疗,然而。单克隆抗体在对抗哮喘,还扮演着一个关键角色的自身免疫性疾病,和一些病毒感染,包括COVID-19。甚至可以使用它们作为预防性疫苗。与此同时,他们帮助定义未来的生物技术;例如,创新研究人员敢死队马伯作为车辆目标的小说RNA基因疗法特定的细胞在人体内。

药物发现的进步缩短了发展管道。

研究人员越早可以消除劣质分子从他们研发管道,他们可以成功的分子越快的市场。理性的蛋白质设计和大规模筛选正在帮助马伯制造商应对这一挑战,向他们提供他们需要的工具来找到新的抗体和匹配他们有针对性的疾病状况更加迅速和准确。

这些制造商可能很快从新兴技术得到另一个主要的推动AlphaFold利用人工智能预测蛋白质的治疗潜力,潜在的剃须从开发时间几个月,甚至几年。

此外,细胞系的进步发展等目标基因整合,单细胞播种和培养基优化显著减少所需的时间开发一个高产细胞系,表达了高质量的蛋白质。

建立了制造方法帮助公司扩展到商业生产。

在全新的领域和特制的疗法相比,mAb生产规模的过程从研发实验室到商业生产设施是明确的,两个平台的相关技术和管理途径。同时,技术支持健壮的策略,如封闭处理正在迅速发展,降低污染的风险和产品损失而进一步简化商业生产的途径。

单克隆抗体是如何产生的?

单克隆抗体的生产通常涉及到培养转基因表达目标蛋白质,其次是下游色谱法和过滤步骤。

虽然这个过程是相对标准的整个行业,一个关键的差异从一个制造商下与他们制造背后的技术方法。

不锈钢技术大规模生产传统的选择,虽然一次性技术得到普及,因为他们的敏捷性。对于一些制造商,混合制造技术方法旨在扩大两个不锈钢的好处和一次性技术(同时最小化他们的缺点)是最好的出路。

灵活的马伯固定不锈钢制造技术

当围绕一系列潜在的流程设计,设备有固定技术可以支持许多不同的产品保持其价值,即使产品管道或产品变化。

不锈钢系统的好处:

• 体积
  • 支持高吞吐量,这可能特别low-titer所必需的过程。
  • 适用于分子或生物仿制药品批准大量病人人口/广泛的适应症。
• 供应链
  • 提供潜在的低成本商品。
  • 防止外部供应链相关风险的全面影响一次性组件的质量和可用性。
• 测试和验证
  • 不锈钢经过严格测试的可滤取的,可推断出的风险。

不锈钢的挑战系统:

• 资本投资和项目交付
  • 需要一个重要的前期,有风险的投资。
  • 提高了金融风险对项目业主(如果它是狭隘的设计)。
  • 在设计和施工需要早期的资本投资,尽管不确定性的监管部门的批准。
  • 可能需要一个昂贵的关机或广泛的改造如果改变是必需的。
• 生产计划
  • 需要clean-in-place sterilization-in-place和相关的验证,影响生产效率。

一次性马伯的制造技术

以支持快速和灵活的过程中一次性技术推广抗体制造商,尤其是那些成交量较低的工作。

一次性系统的好处:

• 资本投资和项目交付
  • 市场增长速度,缩短施工时间。
  • 允许延期的资本投资在生产能力有更大的确定性监管部门的批准。
• 灵活性
  • 模块化设计和平台过程容易使灵活的设施。
  • 使制造商能够扩展迅速响应市场需求预测的变化。
• 速度
  • 支持更快的产品转换,可能增加吞吐量。
  • 帮助加速候选人通过早期临床试验,过程开发和推出。

一次性的挑战系统:

• 环境影响
  • 产生大量的废物,从生物反应器包。
  • 导致总体碳足迹通过制造、分销和一次性处理组件。
• 供应链
  • 需要一个健壮的组件的采购策略,以确保可靠的供应。
  • 还需要一个策略来评估供应商适用性,确保专有组件之间的连接。
• 足迹
  • 需要一个设施足以容纳水平扩展。

混合不锈钢和一次性马伯的策略

选择一个固定的技术系统和一个一次性的策略不一定是二进制。许多制造商创造价值通过结合这些方法在混合动力系统中,优化成本、健壮性和速度推向市场。

生产单克隆抗体是谁?

单克隆抗体产业会议为成熟的制药公司寻求将他们的药物产品多元化投资组合,和有希望的分子研究实验室开发和CDMOs能够支持一些这方面的生产能力。

成功在这样一个拥挤的市场,这些厂商的需求规模的策略为他们的独特的业务用例,药物产品组合、流程需求和其他需求。

成熟的制药公司

重点:现代化的某些现有资产快速高效地同时添加额外的柔性制造能力。

成熟的公司可能会收购所需的资本开发外部知识产权,赋予他们平衡研发管道与抗体和其他疗法。

不过,这些外部开发整合分子可能具有挑战性,如果他们有固定的,product-dedicated设施在生产网络中,他们会发现很难扩大管道效率。这就引发了几个重要的问题:

• 不知道哪个候选人会成功时,我们如何设计和实现一个健壮的商业化策略?我们如何平衡需要支持许多不同容量的产品今天,我们可能需要更大的数量在未来?
• 我们应该关注我们的资本支出:在重建我们的贬值资产,或在设计和构建全新的设施吗?
• 我们应该投资于专门的能力,或者我们应该从一开始设计的灵活性?

生物技术创业公司

重点:准备快速商业发射而减轻资本投资风险为分子接近批准。

创业公司需要仔细地管理他们的燃烧率在一轮轮的投资,展示成功商业化的道路。过早押注生产能力有实质性的金融后果;另一方面,推迟资本投资太久可能意味着错过关键的排他性期间市场需求。为了克服这些挑战,生物技术创业公司应该问自己:

• 建立自己的工厂,有何益处
• 如果我们决定建立自己的工厂,我们如何知道当时间是正确的吗?
• 我们如何确保我们的设备可以适应过程中可能出现的变化发展?
• 我们不会过时的设施如何,仍是一个有吸引力的资产随着制造技术的改变?
• 如何设计我们的设施,以便它可以迅速主在我们的候选分子不去市场?

CDMOs

重点:迅速扩张和战略,以满足今天的需求巨大的合同制造能力。

这是一个很好的时间和专长是CDMO马伯制造业。缺乏足够的容量和前所未有的资本投资在生物制药行业创造了一个有利可图的情况下,需求超过了能力。CDMOs那些能够投资扩大产能几乎肯定会找到客户。然而,伴随着这些优势的是一系列具有挑战性的问题:

• 我们如何加快资本项目交付时间利用今天的需求吗?
• 我们如何设计一个标准的基础设施,将使我们能够活动不同的产品通过我们的设施,或多个模式最大化吞吐量和减少昂贵的停机时间,同时保持合规吗?
• 我们如何设计灵活的系统和设备能够支持多个客户端具有独特的需求和产品的类型,如不同的净化平台需求或需要多通道的灵活性?
• 我们如何标准化设施设计和操作方法提高效率在我们的制造网络?

在本文的第二部分中,我们将调查内容设计,前卫的计划,从选择正确的制造技术的方法来克服市场快速变化的挑战和竞争。

生产单克隆抗体的挑战是什么?

制造业挑战# 1:

制造商是市场压力增加速度。

像制造飞机在空中,mAb制造商必须同时处理许多复杂的因素,因为他们比赛竞争对手市场:监管部门的批准,市场需求,竞争定位,可用生产能力——例子不胜枚举。

成功取决于这些因素,并做严密的调度约束。特别是在COVID-19大流行后,介绍了加快监管途径和重新定义意味着什么生命科学行业快速行动。事实上,上市速度显著增加所有制造业务驱动类型,根据2021年的研究应用领域:生命科学报告利用调查反应的500多个行业领导者。

更可靠和重要的方法之一来增加市场,同时准备为未来的增长的速度是优先灵活性以多种方式:

• 战略设施规划:你需要多产品发射设施为快速扩展或大规模设施优化设计更高的吞吐量或两者的某种组合?你将如何利用战略合作伙伴关系?战略设施规划将发现这些问题的答案,确保您的业务目标结合制造业总体网络策略。
• 集成项目交付(IPD):这种方法,替代传统的design-bid-build项目交付,依赖于合作,尊重人,和共享的责任交付项目更快的速度和更大的灵活性。在CRB,我们称之为综合方法ONEsolution。
• 模块化制造:通过设计快速repurposability设施水平,制造商可以运动产品和支持多个进程之间通过最少的停机时间。

制造业挑战# 2:

平台生产可以提高速度和更低的成本,但制造商并不总是有时间从一开始标准化。

快速移动的压力下,研发团队可能觉得有必要快速开发过程,将为单个产品感兴趣的工作。这种方法可能节省时间在实验室里,但是它将导致主要瓶颈在下游生产制造商必须开发定制功能对于每一个成功的产品在他们的管道。

标准化的解决方案。关键是要考虑的范围,不是点值。这些范围成为研发团队的护栏,可以使他们的过程开发工作与公司的现有或计划的功能商业制造网络。除非由一个令人信服的金融或质量相关原因,偏差是气馁。这设置制造商根据混合和匹配过程和设施的需求多产品组合,同时最大化的经济共同的细胞系,媒体配方、树脂、缓冲系统,分析测试,和其他资源。

当计划和建立早期,这种标准化的方法快速发展奠定了基础,高通量马伯开发管道,这反过来又助长了生产操作,能够快速整合新产品。这种方法还允许早期、全面的商品成本分析改善疗法在市场上的竞争力。

麻烦的是,并不是每一个团队有带宽或资源计划从一开始就进行标准化。这就是一个专家的合作伙伴能帮上忙。有了正确的知识和工作经验,mAb制造商谁错过了机会标准化过程的早期还可以开发一个有效的商业制造的方法。关键是熟练地评估的许多选项可以从定制解决方案平台,现成的设备通信设计工具,最终可以容纳任意数量的非标准流程尽可能高效和成本。

制造业挑战# 3:

制造商必须平衡强化过程。

在过去的十五年,细胞系工程和媒介发展使得单克隆抗体titers-that上游制造商的平均的两倍多,蛋白质表达量相对于生物反应器体积。

在上游制造业High-titer过程提供了许多优势。他们帮助从你的生物反应器挤出更多的生产力,这意味着您可以使用更小,一次性设备和更少的空间来达到相同的吞吐量作为lower-titer过程。高滴度还可以提高你的灵活性,从而能够快速运动之间的产品或采用不同的流程以最小的改造。

制造商也可以加强他们的上游工序通过生物反应器池、N - 1灌注,N灌注,标准馈料式或集中馈料式生产。一些制造商可能会进一步加强上游工序依靠多个种子实验室或集中细胞银行增加运动节奏和减少扩大时间。这些方法可以帮助加强在现有生产设施或改善的商业可行性low-titer过程。

过程强化不是一个神奇的子弹。生产你的上游工序越多,更多的压力你转向下游和支持的操作。进程内卷,单元操作周期或上浆,清洁和消毒操作,废物处理这些都可以成为病原没有一个专家计划到位。

更富有成效的上游工序还引入了收购的挑战,支付,储存更多的媒体和buffer-a挑战将随着您的生产力增长。缓冲和媒体集中与在线稀释或在线调节可能有助于缓解这种压力。多列色谱法,从而减少缓冲消费能力最大化你的树脂,以及在线浓度是其他方法来保存过程密度你辛辛苦苦获得上游。这些方法可以进一步影响你的公用事业基础设施系统和设施。

抗体生产的未来就是灵活性

自1986年第一个批准,mAb制造商已经学到了很多关于如何有效地和持续为全球市场生产这些改变分子。但是,在多个层面上,有更多的进步。

新方法的发现,如新兴的人工智能系统能够快速、准确地预测蛋白质结构,为新产品的出现铺平了道路。同时,有针对性的基因等技术集成和优化媒介正在加速的过程高效、高质量的细胞系。连续技术,为更快的运动和更紧凑的足迹,也逐渐成为一个潜在可行的策略在不久的将来。

所有这一切意味着什么为单克隆抗体的制造商吗?这意味着成功将取决于你的能力,利用现有的知识,保持足够灵活,能够适应未来技术和流程交叉起跑线,再次改变抗体生产的景观。

找到你的伴侣

需要专业知识保持高水平的灵活性和确保你最小化风险,同时加快你的速度推向市场。CRB,我们开发了专业知识在数百个项目,帮助客户调整其生产他们设计的产品组合策略通过集成模块化设计,混合过程技术,扩展方法提供支持多种治疗类型的潜力。这些技术是实现复杂产品组合的关键更快和更可靠。

如果你的管道包括单克隆、双特异性或multispecific抗体和你准备建立一个商业化策略适合你独特的情况,让我们谈谈。